| Summary: | Tese de Doutoramento em Biologia Experimental e Biomedicina apresentada ao Instituto de Investigação Interdisciplinar O cancro é a segunda maior causa de morte no mundo. Apesar de esforços intensivos, o número de fármacos ativos contra o cancro é ainda relativamente baixo. Os sistemas de libertação controlada de fármacos baseados em nanopartículas podem ultrapassar as desvantagens intrínsecas dos fármacos administrados na forma “livre” (p.e., toxicidade dose-limite, baixa solubilidade, curto tempo de circulação no organismo e multi-resistência). Contudo a sua rápida libertação no organismo continua a ser a principal limitação. Micelas de fármacos covalentemente conjugados com copolímeros podem proporcionar uma entrega controlada, mas a sua síntese é extremamente complicada. Neste sentido, pretendemos abordar a síntese através de uma via enzimática. A Carboxilesterase humana 2 foi estudada pela sua super-expressão em algumas linhas celulares cancerígenas. A degradação seletiva de prodrogas (como por exemplo drogas covalentemente ligadas a copolímeros) nestas células é expectável porque em células normais foi observado uma sub-expressão desta enzima. A validação do modelo foi efetuada através do estudo de mecânica quântica/mecânica molecular da hidrólise da (-)-cocaína por esta enzima. A barreira calculada e determinada experimentalmente (19.7 kcal/mol) estavam em excelente concordância. Posteriormente, avaliámos a aceitação e degradação de trinta conjugados compostos por um fármaco – gemcitabina, SN38, doxorrubicina e paclitaxel – acoplado a um modelo polimérico. Além disso, também foi abordado os perfis de libertação do modelo polimérico calculando a sua libertação do centro ativo da enzima. Seis dos conjugados testados foram capazes de serem hidrolisados pela enzima em estudo. O fármaco SN38 conjugado com poli(ε-caprolactona) e poli(ácido glicólico) foram os sistemas melhor classificados que foram posteriormente seleccionados para conjugação. A lipase B da Pseudozyma (Candida) antarctica foi empregue como ...
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