| Summary: | We wstępie scharakteryzowana została koncepcja ligandów wielofunkcyjnych (DML) w porównaniu z innymi koncepcjami projektowania leków. Następnie przedstawiono przegląd dotychczasowych oraz nowych celów biologicznych w leczeniu bólu neuropatycznego, z uwzględnieniem ligandów receptorów, które znajdują się w fazie badań klinicznych, przedklinicznych, bądź znalazły już zastosowanie w leczeniu neuropatii. Wcześniej, przybliżone zostało pojęcie bólu neuropatycznego, jego patofizjologia oraz rodzaje, a także związek z innymi schorzeniami. W części eksperymentalnej przedstawiona została metoda syntezy czterech związków będących bifenylopiperazynyloalkilowymi pochodnymi α tetralinohydantoiny. Celem niniejszej pracy było otrzymanie kilku wybranych ligandów wielofunkcyjnych o powinowactwie do receptorów serotoninowych 5-HT7 oraz kanałów sodowych, potencjalnie skutecznych w terapii bólu neuropatycznego. Zaprojektowane związki zawierają fragmenty strukturalne fenytoiny (inhibitor kanałów sodowych) oraz związków LP-211, LP-12 (agoniści receptorów serotoninowych 5-HT7). Poszczególne związki finalne różnią się między sobą długością łańcucha alifatycznego (cztero- lub pięciowęglowy) oraz podstawnikiem we fragmencie bifenylopiperazyny. Podjęto również próbę uzyskania związku końcowego, posiadającego fragment α-tetraliny w pozycji N1 hydantoiny. Następnie przeprowadzono analizę lekopodobieństwa otrzymanych związków finalnych.Struktury otrzymanych związków finalnych potwierdzono przy użyciu spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR oraz 13C NMR) oraz chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektroskopią mas (LC/MS). Czystość związków finalnych została zbadana z zastosowaniem chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). The introduction characterizes the concept of designed multifunctional ligands (DML) in comparison to the other paradigms of drug discovery. Next, an overview of current and new targets in treatment of neuropathic pain, taking into account ligands involved in clinical, preclinical trials and once actually used in treatment of neuropathy was presented. It was preceded by a description of the neuropathic pain’s definition, pathophysiology, forms and connection to other illnesses.In the experimental part, synthesis of four compounds, biphenylpiperazinylalkyl derivatives of α-tetralinohydantoin, was presented. The aim of this study was the synthesis of several selected multifunctional ligands potentially effective in neuropathic pain treatment with affinity for serotonin receptors 5-HT7 and sodium channels. Designed compounds include structural elements of phenytoin (sodium channel blocker) and LP-211, LP-12 (5-HT7 receptor agonist). Each final compound differs in length of the aliphatic chain (four or five methylene groups) and in the biphenylpiperazine fragment. An attempt has been made to synthesize the other final compound, with α tetralin group at position N1 of hydantoin ring. Then, druglikeness analysis of synthesized final compounds was conducted. Structures of final compounds were confirmed using magnetic resonance spectroscopy (1H NMR and 13C NMR) and liquid chromatography–mass spectrometry (LC/MS). Their purity was verified by thin layer-chromatography (TLC) and high performance liquid chromatography (HPLC).
|
|---|