Synthese und Pharmakologie potenter 5-HT2A-Rezeptoragonisten mit N-2 -Methoxybenzyl-Partialstruktur : Entwicklung eines neuen Struktur-Wirkungskonzepts : Synthesis and pharmacology of potent 5-HT2A receptor agonists which have a partial N-2-methoxybenzyl structure : Development of a new structure-activity concept

0\. Titelblatt und Inhalt 1\. Einleitung 1 2\. Synthetischer Teil 33 3\. Pharmakologischer Teil 135 4\. Zusammenfassung 171 5\. Experimenteller Teil 183 6\. Literatur 311 7\. Anhang : Serotonin-2A(5-HT2A)-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Halluzinationen sowie bei der Ents...

Full description

Bibliographic Details
Main Author: Heim, Ralf
Format: Thesis
Language:unknown
Published: Freie Universität Berlin 2004
Subjects:
Online Access:https://dx.doi.org/10.17169/refubium-16193
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11995
Description
Summary:0\. Titelblatt und Inhalt 1\. Einleitung 1 2\. Synthetischer Teil 33 3\. Pharmakologischer Teil 135 4\. Zusammenfassung 171 5\. Experimenteller Teil 183 6\. Literatur 311 7\. Anhang : Serotonin-2A(5-HT2A)-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Halluzinationen sowie bei der Entstehung psychischer Erkrankungen wie Schizophrenie und Depressionen. Zusätzlich scheint der 5-HTsub>2A- Rezeptorsubtyp entscheidend bei der Beeinflussung von Wahrnehmung und Emotion beteiligt zu sein. Subtypselektive Wirkstoffe mit (partial)agonistischen Effekten an 5-HT2A-Rezeptoren dienen in der medizinisch-pharmakologischen Grundlagenforschung als wichtige experimentelle Werkzeuge zur Untersuchung und Aufklärung komplexer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse, in die der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) involviert ist. Aufbauend auf einer unerwarteten, partiell agonistischen Wirkung eines molekularen Bruchstückes des klassischen 5-HT2A-Rezeptorantagonisten Ketanserin konnte in der vorliegenden Dissertation in der Substanzklasse der 3-(2-Aminoethyl)-2,4(1H,3H)chinazolindione ein neues Struktur-Wirkungskonzept für 5-HT2A-Rezeptoragonisten entwickelt werden. Dieses Struktur- Wirkungskonzept, wonach eine N-2-Methoxy- bzw. N-2-Hydroxybenzyl-Funktion 5 -HT2A-Rezeptoragonisten mit primärer Aminstruktur eine besonders hohe Wirkstärke verleiht, konnte in überzeugender Weise auch auf andere Substanzklassen wie Tryptamine und Phenylethylamine übertragen werden. Den Schlüsselschritt der Synthese der N-substituierten Amine vom 3-(2-Aminoethyl)-2,4-chinazolindion-Typ bildet die nucleophile Ringöffnung des Tricyclus 2,3-Dihydro-5-oxo-5H-oxazolo-[2,3-b]-chinazolin (95) mit diversen primären Aminen. Der potenteste Vertreter dieser Substanzklasse ist das ortho- Methoxybenzyl-Derivat 169 (pEC50 = 6.58, Emax = 49 %), das eine mehr als 250fache Steigerung der partiell agonistischen Aktivität gegenüber der Leitstruktur 93 mit primärer Aminstruktur zeigt. Die Synthese der N-benzylierten 2-(1H-Indol-3-yl)ethylamin-Derivate gelang ausgehend von Tryptamin und 5-Methoxytryptamin durch indirekte reduktive Alkylierung. Die Synthese der N-2-Methoxybenzyl-substituierten Phenylethylamine vom DOB- bzw. DOI-Typ erfolgte ausgehend von 2,5-Dimethoxybenzaldehyd über die Sequenz: Henry-Reaktion, anschließende Reduktion der Nitrostyrene und finale reduktive Alkylierung der primären Amine. Ein alternativer Syntheseweg ermöglicht die direkte Einführung einer Cbz-geschützten Aminoethylseitenkette in einer Eintopf-Reaktion via Hydroborierung/Suzuki-Kupplung. Die potentesten Wirkstoffe in der Phenylethylamin-Serie sind die in 4-Position bromierten und iodierten Derivate 230, 231 bzw. 235, 236, die in vitro an Gefäßmodellen der Ratte bereits in subnanomolaren Konzentrationen ihre Aktivität entfalten. Mit pEC50-Werten zwischen 9.58 (0.26 nmol × L-1) und 10.13 (74 pmol × L-1) liegt die Wirkstärke dieser Partialagonisten 384 - 1350fach höher als die des Referenzagonisten Serotonin und nahezu um den Faktor 106 höher als die der Leitstruktur 93. Durch die Synthese der ebenfalls hoch potenten Tetrahydrobenzodifurane 270 und 271 (pEC50 = 9.87 resp. 10.15)-rigidisierte Analoga der 2,5-Dimethoxyphenylethylamine 230 und 231 \- konnten zudem wichtige Hinweise auf die aktive Bindungskonformation dieser Wirkstoffe gewonnen werden. Zur Untersuchung der Stereoselektivität an der 5-HT2A- Rezeptorbindungsstelle wurden jeweils beide Enantiomere des chiralen Chinazolindions 298 und der chiralen 2,5-Dimethoxyphenylethylamine 304 und 305 in hoher optischer Reinheit (ee > 99 %) synthetisiert. Die Synthese des benötigten chiralen Schlüsselbausteins 1-(2-Methoxyphenyl)ethylamin (288) gelang über eine hoch diastereoselektive reduktive Aminierung (d.r. = 97 : 3), die beide Enantiomere in ausgezeichneter Enantiomerenreinheit (ee > 99 %) liefert. Zusätzlich wurde ein zweiter Syntheseweg über eine Enzym-katalysierte kinetische Racematspaltung des (±)-N-[1-(2-Methoxyphenyl)ethyl]oxalsäureoctylesters (291) mit immobilisierter Lipase B der Spezies Candida antarctica beschritten. : Serotonin-2A(5-HT2A) receptors play a significant role in causing hallucinations and also in the development of psychological disorders such as schizophrenia and depression. The 5-HT2A receptor subtype is also involved in the mediation of cognition and emotion. Subtype selective compounds which show (partial)agonistic effects at 5-HT2A receptors are used in basic medicinal and pharmaceutical research as important experimental tools for the investigation of complex physiological and pathophysiological processes involving the neurotransmitter serotonin (5-HT). A new structure-activity concept for 5-HT2A receptor agonists was developed, following the discovery of unexpected partial agonistic activity of a molecular fragment of the classical 5-HT2A receptor antagonist ketanserin, belonging to the 3-(2-aminoethyl)-2,4(1H,3H)quinazolindione class. This new structure-activity concept results in a dramatic increase of the agonistic activity of 5-HT2A receptor agonists with primary amine functionality by insertion of a N-2-methoxy- or N-2 hydroxybenzyl functional group and could also be applied to tryptamines and phenylethylamines. The key step during the synthesis of the N-substituted 3-(2-aminoethyl)-2,4(1H,3H)quinazolindione-type amines is nucleophilic ring opening of the tricyclic 2,3-dihydro-5-oxo-5H- oxazolo-[2,3-b]-quinazoline (95) with various primary amines. The most potent compound in this series is the 2-methoxybenzyl derivative 169 (pEC50 = 6.58, Emax = 49 %) which displays higher than 250 fold increase of the partial agonist activity compared to the lead structure 93 with a primary amine functional group. The synthesis of the N-benzylated 2-(1H- indol-3-yl)ethylamine derivatives proceeded via indirect reductive alkylation of either tryptamine or 5-methoxytryptamine. The synthesis of the N-2-methoxybenzyl substituted DOB- and DOI-type phenylethylamines occurred via the following sequence: Henry-reaction, followed by reduction of the nitrostyrenes and finally reductive alkylation of the primary amines. In an alternative synthetic pathway a Cbz protected aminoethyl sidechain was inserted in only one step via a hydroboration/Suzuki coupling reaction. The most potent compounds in the phenylethylamine series are the 4-bromo and the 4-iodo derivatives 230, 231 and 235, 236 respectively, which display sub- nanomolar activity in an in vitro vessel assay. The pEC50 values of these partial agonists are in the range of 9.58 (0.26 nmol × L-1) up to 10.13 (74 pmol × L-1), displaying potencies up to 1350 times higher than that of the reference agonist serotonin, and almost 106 times higher in comparison to the starting lead structure 93. Furthermore the synthesis of the highly potent tetrahydrobenzodifuranes 270 and 271 (pEC50 = 9.87 resp. 10.15), rigid analogues of the 2,5-dimethoxyphenylethylamines 230 and 231, provide invaluable insight into the active binding conformation of these drugs. To investigate the stereoselectivity of the 5-HT2A receptor binding site, both enantiomers of the chiral quinazolindiones 298 and the chiral phenylethylamines 304 and 305 were synthesised in very high optical purity (ee > 99 %). The chiral key building block 1-(2-methoxyphenyl)ethylamine (288) was synthesised via highly diastereoselective reductive amination (d.r. = 97 : 3) to give both enantiomers of 288 in excellent enantiomeric purity (ee > 99 %). An enzymatically catalysed kinetic resolution of (±)-N-[1-(2-methoxyphenyl)ethyl]oxalic acid octylester (291) with immobilised lipase B of Candida antarctica is also described.