Enzymatic deracemization of halogenated dihydroindenols and dihydroindenediols substituted in benzene ring

• Published in: Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine
• Main Authors: Prysiazhnuk, D.V., Kolodiazhna, O.O., Kolodiazhnyi, O.I.
• Format: Article in Journal/Newspaper
• Language: English
• Published: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2020
• Subjects: Хімія; Antarc*; Antarctica
• Online Access: http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/170397; https://doi.org/10.15407/dopovidi2020.03.071

The optically active halodihydroindenols and dihydroindenediols are components of many biologically active natural compounds, being important pharmacophore groups. In the present work, to obtain the above compounds with a high degree of optical purity, the resolution of racemates into enantiomers using enzymes is proposed. Dihydroindenones, which were reduced with sodium borohydride to dihydroindenols, were used as starting compounds. Burkholderia cepacia lipase (BCL) was used to separate racemic indenols. Racemic indenols were kinetically trans-esterificated with vinyl acetate in organic media in the presence of a BCL biocatalyst. As a result, acylated indenols of (R)-ab solute configuration and unreacted indenol of (S)-configuration, which were separated into individual compounds by column chromatography, were obtained. The enzymatic resolution of halodihydrinindene acetates by hydrolysis in the presence of Candida antarctica B lipase immobilized on diatomite was also investigated. Enantiomerically enriched halodihydroindenols and halodihydrinindene acetates were obtained when racemic halodihydrinindene acetates were treated with Novozym 435® in MTBE for 20—30 hours at 30—40 °C. The enantiomeric purity of the compounds was determined by the derivatization with Mosher acid. The absolute configuration of the compounds was established by the Kazlauskas method. Оптично активні галогендигідроінденоли і дигідроіндендіоли — компоненти багатьох біологічно активних природних сполук, є важливими фармакофорними групами. У представленій роботі для отримання вищевказаних сполук високого ступеня оптичної чистоти запропонований поділ рацематів на енантіомери за допомогою ферментів. Дигідроінденони, які відновлювали боргідридом натрію до дигідроінденолів, використовували як вихідні сполуки. Для поділу рацемічних інденолів використовували ліпазу Burkholderia cepacia (ВСL). Рацемічні інденоли піддавали кінетичній переестерифікації вінілацетату в органічних середовищах у присутності біокаталізатора BCL. У результаті отримано ацильований інденол з абсолютною конфігурацією (R) і інденол, що не прореагував, конфігурації (S), які були розділені на індивідуальні сполуки колонковою хроматографією. Досліджено також ферментативне розщеплення ацетатів інден-галогенгідринів гідролізом у присутності іммобілізованої на діатоміті ліпази Candida Antarctica B. У результаті отримано енантіомерно чисті (S)-галогенінданоли і (R)-ацетоксигалогеніндани. Запропонований біокаталізатор дає можливість одержувати обидва оптичні енантіомери дигідро-1-інденолів з високими виходами і високою енантіомерною чистотою у розчині метил-трет-бутилового ефіру при кімнатній температурі і помірній кількості біокаталізатора, що спрощує процес досягнення цих продуктів. Енантіомерну чистоту сполук визначали шляхом дериватизації кислотою Мошера. Абсолютну конфігурацію сполук встановлювали за методом Казлаускаса. Оптически активные галогендигидроинденолы и дигидроиндендиолы — компоненты многих биологически активных природных соединений, являются важными фармакофорными группами. В представленной работе для получения вышеуказанных соединений высокой степени оптической чистоты предложено разделение рацематов на энантиомеры с помощью ферментов. Дигидроинденоны, которые восстанавливали боргидридом натрия до дигидроинденолов, использовали в качестве исходных соединений. Для разделения рацемических инденолов использовали липазу Burkholderia cepacia (ВСL). Рацемические инденолы подвергали кинетической переэстерификации винилацетатом в органических средах в присутствии биокатализатора BCL. В результате получены ацилированный инденол, имеющий абсолютную конфигурацию (R), и непрореагировавший инденол конфигурации (S), которые были разделены на индивидуальные соединения колоночной хроматографией. Исследовано также ферментативное расщепление ацетатов инден-галогенгидринов гидролизом в присутствии иммобилизованной на диатомите липазы Can dida an tarctica B. В результате получены энантиомерно чистые (S)-галогенинданолы и (R)-ацетоксигалогенинданы. Предложенный биокатализатор позволяет получать оба оптических энантиомера дигидро-1-инденолов с высокими выходами и высокой энантомерной чистотой в растворе метил-трет-бутилового эфира при комнатной температуре и умеренном количестве биокатализатора, что упрощает процесс достижения этих продуктов. Энантиомерную чистоту соединений определяли путем дериватизации кислотой Мошера. Абсолютную конфигурацию соединений устанавливали по методу Казлаускаса.