Preparation of chiral compounds by combined chemo- and biocatalysis
Samenvatting Omwille van de opmerkelijke ontwikkelingen wordt dynamische kinetische resolutie ondertussen erkend als een waardevolle wijze om een breed gala aan chiraal zuivere componenten te synthetiseren. Deze nieuwsoortige technologie betekent een verbetering van de beperkte opbrengsten (≈50%) be...
Main Author: | |
---|---|
Other Authors: | , |
Format: | Doctoral or Postdoctoral Thesis |
Language: | English |
Published: |
2008
|
Subjects: | |
Online Access: | https://lirias.kuleuven.be/handle/1979/1830 https://lirias.kuleuven.be/bitstream/1979/1830/2//merged.pdf |
Summary: | Samenvatting Omwille van de opmerkelijke ontwikkelingen wordt dynamische kinetische resolutie ondertussen erkend als een waardevolle wijze om een breed gala aan chiraal zuivere componenten te synthetiseren. Deze nieuwsoortige technologie betekent een verbetering van de beperkte opbrengsten (≈50%) behaald met enzymatische kinetische resolutie door de combinatie met een continu reacemisatieproces. Op deze wijze werden vele racemische mengsels alsook prochirale substrates die leiden tot de vorming van alcoholen, alcoholafgeleiden en cyanohydrines selectief omgezet dankzij deze eenvoudige procedure. Chirale amines daarentegen zijn moeilijkere en meer uitdagende substraten voor het dynamische kinetische resolutie proces. Niettegenstaande het grote belang van deze substraten in de farmaceutische en agrochemische industrie, zijn er slechts een beperkt aantal studies betreffende de succesvolle synthese van chirale amines met behulp van dynamische kinetische resolutie. Bijgevolg was de voornaamste doelstelling van dit doctoraatsonderzoek de ontwikkeling van nieuwe heterogene katalysatoren voor de racemisatie en dynamische kinetische resolutie van chirale amines. Zoals eerder vermeld dient de katalysator te werken in relatief milde omstandigheden and dient hij compatibel te zijn met een enzymatische resolutie. Dit hield dus een multidisciplinaire taak in, met een combinatie van synthese van metaalkatalysatoren, de karakterizering van deze materialen, de evaluatie van hun katalytische activiteit alsook het gebruik van analytische methoden om het verloop van de katalytische reactie te kunnen bestuderen.In het tweede hoofdstuk van dit werk wordt een nieuw chemo-enzymatisch systeem geïntroduceerd voor de dynamische kinetische resolutie van chirale amines dat het gebruik van gedragen Pd behelst als racemisatiekatalysator tesamen met Candida Antarctica lipase B (Novozyme 435) als biokatalysator. Pd gedragen op alkalische aardzouten werd ontdekt als nieuwe heterogene racemisatiekatalysator na evaluatie van een brede waaier aan metaalkatalysatoren. Als referentiekatalysator werd Pd/C gebruikt, een materiaal dat eerder werd gerapporteerd als zijnde actief in de racemisatie van chirale benzylische amines. Ons onderzoek werd vervolledigd door het bestuderen van de kinetiek van de racemisatie van (S)-1-phenylethylamine. Dit resulteerde in meer inzicht op het reactiemechanisme alsook op de vorming van de nevenproducten. De hier geïntroduceerde combinatie van heterogene en biokatalysator werd vervolgens getest op verscheidene chirale benzylische amines als substraten. In alle experimenten werd de invloed van de verscheidene reactieparameters and van de acyl donors in detail geanalyseerd. Een nauwkeurige evaluatie van deze resultaten stelde ons in staat een verklaring te vinden voor de superieure selectiviteiten behaald met de gedragen Pd katalysatoren als amine racemisatiekatalysatoren in vergelijking met de referentiekatalysator. Een andere, belangrijke kwestie in dit onderzoek was de heterogeniteit van het katalytisch systeem en de mogelijkheid tot hergebruik ervan. Zowel de Pd katalysator als Novozyme 435 konden worden gerecycleerd met een goed behoud van de katalytische activiteit na drie opeenvolgende reacties.In het derde hoofdstuk wordt in detail de invloed van de drager van de Pd katalysatoren bestudeerd voor de racemisatie van chirale benzylische amines and in het bijzonder diens effect op de reactiekinetiek en –selectiviteit. Verschillende basische dragers als alkalische aardzouten, amine-gefunctionaliseerde silica and dubbellaag hydroxiden werden gebruikt voor de bereiding van Pd katalysatoren. Pd/SiO2 and Pd/C werden aangewend als referentiekatalysatoren. De basiciteit van zowel de draggers als de katalysatoren werd bepaald via titratie met behulp van indicatoren en vervolgens gecorreleerd met de bereidingsmethode en ook met de katalytische activiteit en selectiviteit. De prestaties van de verscheidene Pd katalysatoren met verschillende basische eigenschappen in combinatie met Novozyme 435 werden bestudeerd alsook de dynamische kinetische resolutie van verscheidene chirale benzylische amines.Hoofdstuk vier behandelt de invloed van microgolfstraling op zowel de racemisatie als de dynamische kinetische resolutie van chirale benzylische amines. Microgolfstraling werd eerder geïntroduceerd als zijnde een attractief hulpmiddel voor chemische toepassingen in zowel organo- als materiaalsynthese omdat deze techniek het mogelijk maakt te werken bij lagere temperaturen en ook met kortere synthesetijden. Deze onconventionele verwarmingsmethode grijpt plaats op een moleculaire niveau door directe excitatie van de molecules, hetgeen leidt tot een snelle en simultane verwarming van het gehele reactiemengsel. Bijgevolg wordt de verbetering van de reactieselectiviteit en katalytische activiteit vaak in verband gebracht met het gebruik van microgolfstraling. Uitgaande van deze technologie werd het effect bestudeerd van microgolfstraling op de selectiviteit en racemisatie-activiteit van de Pd katalysatoren bestudeerd en een verklaring voor de verbeterde resultaten werd bedacht. Een verbeterig van zowel de activiteit als de selectiviteit in de racemisatiestap werd geobserveerd. The benodigde reactietijd verminderde van uren naar minuten terwijl de selectiviteit 100 % benaderde. Een verschillende verwarming van de actieve metaalkatalysatoren werd gesuggereerd als zijnde de oorzaak van dit effect. Het is bovendien opvallend dat de microgolfinstraling de enzymatische resolutie niet beïnvloedde.In hoofdstuk vijf wordt het probleem van de toename van de substraatscoop aangepakt. De Pd katalysatoren die succesvol bleken voor de racemisatie en dynamische kinetische resolutie van chirale benzylische amines bleken geheel inactief voor de racemisatie van chirale alipfatische amines. Daarom werden nieuwe heterogene racemisatiekatalysatoren geëvalueerd voor dit type van substraten. Raney-katalysatoren gebaseerd op Ni en Co bleken hoog actieve en selectieve katalysatoren te zijn voor de racemisatie van zowel chirale benzylische als alifatische amines. In het bijzonder bleek Raney Ni een heel actieve en selectieve katalysator voor de racemisatie van moeilijke chirale alifatische amines. De racemisatie-activiteit van deze raney metalen werd diepgaand bestudeerd met de focus op verscheidene factoren die een effect kunnen hebben op de katalytische activiteit. Gebaseerd op deze resultatenanalyse was het mogelijk een reactiemechanisme voor te stellen. Na optimalisatie van de verscheidene reactieparameters van de racemisatie van de chirale amines, werden de Raney-katalysatoren gecombineerd met een enzyme om zodoende enzymatische resolutie te bewerkstellingen. Deze dynamische kinetische resolutie bleek slechts mogelijk voor chirale alifatische amines wanneer raney Ni en Novozyme 435 werden aangewend als katalysatoren in een one-pot proces. Hoewel, voor chirale benzylische amines bleek een two-pot proces meer aangewezen. Raney Co werd gedeactiveerd in de dynamische kinetische resolutie omstandigheden and de corrosie werd gereveleerd als zijnde de oorzaak van de deactivering, hetgeen bevestigt werd via UV-Vis spectroscopie. Het was dus bewezen dat de metaaloxidatie slechts plaatsgreep in het geval van raney Co terwijl Raney Ni niet deactiveerde onder dynamische kinetische resolutie omstandigheden.In hoofdstuk zes word het gebruik van enzymatische kinetische resolutie bestudeerd als een nieuwsoortig hulpmiddel voor de synthese van moleculen met belangrijke farmaceutische toepassingen. N-acyl-homoserine lactones kregen recentelijk veel aandacht omwille van hun rol in de virulentie-activiteitn van gram-negatieve bacteriën. Het actieve enantiomeer bleek het (L)-enantiomeer te zijn. De algemeen toegepaste methoden om deze componenten te synthetiseren volgen gecompliceerde organische procedures die ook het gebruik van gevaarlijke chemische agentia behelzen alsook dure chiraal zuivere componenten vereisen. Daarom kan het interessant zijn een chemo-enzymatische methode te vinden die het mogelijk maakt om deze componenten te synthetiseren vanaf relatief goedkoop racemisch homoserine lactone. In dit hoofdstuk wordt de kinetische resolutie methode toegepast voor de synthese van N-acyl-homoserine lactone. Verscheidene hydrolase enzymes werden getest zoals lipases en proteases. Een methode in dewelke N-acyl-(D)-homoserine lactones werden gesynthetiseerd met hoge enantioselectiviteiten met behulp van lipases werd uitgewerkt. The N-acyl-homoserine lactones werden bekomen met behulp van proteases. De introductie van verschillende acylfunctionaliteiten werd mogelijk gemaakt door gebruik te maken van beide types van biokatalysatoren. De opbrengst aan N-acyl-homoserine lactones via de kinetische resolutie was beperkt tot 50 %.Het werk dat volgde om de dynamische kinetische resolutie van racemisch homoserine lactones te verbeteren en te optimaliseren vormt het onderwerp van hoofdstuk zeven. De eerste opdracht was het controleren van de omstandigheden in dewelke de racemisatie van chiraal homoserine lactone mogelijk is. Metaalkatalysatoren zoals Pd gedragen op alkalische aardzouten in aanwezigheid van een base of een zuur bleken in staat de chiraal zuivere homoserine lactones te racemiseren met een hoge activiteit. Een mechanisme voor het racemisatieproces dat zowel het metaals als de zuur-base species involveert werd voorgesteld. De combinatie van de enzymatische resolutie bleek mogelijk wanneer zowel lipases als proteases gebruikt werden. Het effect van de dynamische kinetische resolutie omstandigheden gedurende de racemisatiestap werd ook onderzocht. Voor zover wij weten is dit het eerste voorbeeld van een dynamische kinetische resolutie van een component met een aminefunctie bij het chiraal centrum die werd gebruikt voor de synthese van chiraal zuivere (L)-amides. Het werd aangetoond dat de Pd katalysatoren ook gecombineerd kunnen worden met proteases (Savinase/CLEA) die niet noodzakelijk lipases in de one-pot dynamische kinetische resolutie. De (D)-amides kunnen ook bekomen worden met hoge opbrengsten en enantioselectiviteiten wanneer Pd/CaCO3 en Novozyme 435 worden gebruikt. Het bleek niet noodzakelijk een base toe te voegen tijdens het dynamische kinetische resolutie proces. De (L)-amides warden gevormd met hoge opbrengsten met behulp van het Pd/LDH en Savinase/CLEA systeem, maar de opbrengst bleek lager in vergelijking met de resultaten behaald voor de (D)-amides. Ook bleek de ee van het resulterend amide hoger met de lipase biokatalysator dan met het protease. De opbrengsten waren in beide gevallen hoger dan de 50 % ondergrens van de kinetische resolutie. Dit is dan ook een mooi voorbeeld van de directe synthese van chiraal zuivere N-acyl-homoserine lactones gebruik maken van racemische homoserine lactones als substraten. status: published |
---|