Discovery of Proteins as Drug Targets for Chronic Kidney Disease

• Main Author: Elín Árnadóttir 1983-
• Other Authors: Háskóli Íslands
• Format: Thesis
• Language: English
• Published: 2017
• Subjects: Lyfjafræði; Pharmacy; Nýrnasjúkdómar; Prótín; Hundruð; Reykjavík
• Online Access: http://hdl.handle.net/1946/27028

Uppgötvun próteina sem lyfjaskotmörk fyrir langvinnan nýrnasjúkdóm BAKGRUNNUR: Aukin tíðni lífstílstengdra sjúkdóma eykur líkurnar á langvinnum nýrnasjúkdóm (CKD) og er það vaxandi áhyggjuefni. Ekki eru til nein lyf sem hægja á eða koma í veg fyrir CKD, aðeins lyf sem meðhöndla einkenni og fylgikvilla sjúkdómsins. Þessi rannsókn var framkvæmd til þess að leita að áður óþekktum tengslum milli próteina í blóðrásinni við CKD með það að markmiði að finna ný lyfjaskotmörk fyrir CKD. AÐFERÐIR: Styrkur 4225 próteina í sermi 5457 einstaklinga úr AGES Reykjavík var mældur með SOMA-mer (Slow-Off rate Modified Aptamer) tækninni. Fylgni próteinanna við áætluðum gaukulsíunarhraða (eGFR) var könnuð með framvirkri aðhvarfsgreiningu í R studio. Prótein sem sýndu marktæka fylgni við CKD voru rannsökuð frekar hvort að nærlæg, eða cis-verkandi, prótein SNPs (pSNPs) stýrðu styrk þeirra í sermi. Fylgni marktækra cis-verkandi pSNPs var síðan prófuð með víðtækum gagnasamanburði (e. data triangulation) og orsakasamband þeirra við CKD metið. Allar niðurstöður úr verkefninu voru síðan bornar saman við sermis próteinnetið úr óbirtri rannsókn Hjartaverndar. ÁLYKTANIR: Hundruð próteina sýndu marktæka fylgni við eGFR, þar af 282 prótein með P-gildi <10-100. Þessi prótein sýna auðgun (e. enrichment) í ferlum tengdum Ephrin og TNF viðtökum, en bæði kerfin hafa verið bendluð við CKD. Erfðagreining sem byggir á samþættingu gagna var notuð til að aðgreina prótein sem orsaka CKD frá próteinum sem breytast eingöngu vegna skertrar nýrnastarfsemi. Fundnir voru algengir erfðabreytileikar (pSNPs) sem eru cis-verkandi fyrir nærliggjandi prótein og hafa áhrif á styrk þeirra í blóðrásinni, og sýndu nokkrir þeirra orsakatengsl við eGFR. Að lokum voru þau 282 prótein sem sýndu mestu fylgni við CKD borin saman við sermis próteina net (e. serum protein network) sem einkennist af 27 mismunandi próteinklösum (e. modules) og kom í ljós að þau voru sterklega auðguð í tveimur þessara próteinklasa. Þessar niðurstöður gefa innsýn í líffræðilegt samhengi ...