Síntesis y evaluación biológica de cumarinas con actividad tripanocida potencial en complejos de inclusión e hidrogeles supramoleculares - Moncada Basualto, Mauricio Javier (2018)
La enfermedad de Chagas es una patología causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi y afecta aproximadamente a 7 millones de personas en todo el mundo. Los fármacos disponibles nifurtimox (NFX) y benznidazol (BNZ) presentan baja eficacia y efectos adversos. Con el objetivo de encontrar agentes tripanocidas nuevos, se estudió una serie de amidocumarinas sustituidas (ACS) con o sin sustituyentes hidroxilo en posición 4 y 8. Se investigó el posible mecanismo de oxidación y acción tripanocida a través de Resonancia de Espín Electrónico (REE) y el aumento de la actividad por formación de complejos de inclusión de las ACS más activas con mono 6-amino-6-desoxi-β-ciclodextrina (6-amino-β-CD). Además, se evaluó el efecto de los complejos de inclusión en la difusión pasiva de las ACS en membrana artificial (PAMPA) y variaciones de potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) del parásito. Por otra parte, se prepararon hidrogeles supramoleculares a partir de homopoli-L-guluronato de sodio del alga Durvillaea antarctica conjugado con 6-amino-β-CD, mediante gelificación con ion calcio. Se investigó la liberación controlada de las ACS, las propiedades de hinchado y sensibilidad frente a pH del tracto gastrointestinal. Se encontró que las ACS estudiadas mostraron un mecanismo de oxidación irreversible que implica la formación de especies radicalarias. También, presentaron actividad citotóxica moderada en células RAW 264.7 y alta actividad tripanocida contra las formas epimastigote y tripomastigote de T. cruzi, cuyo mecanismo de acción implica la formación de especies radicalarias y disfunción mitocondrial. La formación de complejos de inclusión aumentó casi en un 10% la actividad sobre el parásito de T. cruzi y la difusión pasiva en membrana artificial en relación con las ACS libres. La formación de hidrogeles supramoleculares permitió la liberación controlada de las ACS frente a estímulos de pH. La menor liberación de los ACS ocurrió a pH 1,2, permitiendo la protección del compuesto bioactivo. La liberación máxima de ...